ГОМОЦИСТИНУРИЯ: ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, ЛЕЧЕНИЕ

План 

1. Введение, понятие гомоцистинурии.
2. Этиология возникновения заболевания
3. Патогенез гомоцистинурии
4. Классификация гомоцистинурии
5. Клинические проявления и симптоматика
6. Дифференциальная диагностика
7. Диагностика и лечение гомоцистинурии
8. Прогноз гомоцистинурии

Наследственное заболевание человека с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное нарушением обмена метионина с выделением в повышенном количестве гомоцистина. Впервые гомоцистинурия была описана в 1962 году Карсен и Нейлом. • Частота встречаемости в популяции новорожденных – 1:50000- 1:160000. Распространенность среди мальчиков и девочек – 1:1.

Причины гомоцистинурии

• На сегодняшний день известны 4 типа метаболических нарушений, которые могут лежать в основе патологии, в связи с чем выделяют следующие биохимические варианты заболевания:

• Гомоцистинурия I – обусловлена отсутствием или снижением активности фермента цистатионин-бета-синтазы (классическая гомоцистинурия).

• Гомоцистинурия II – обусловлена отсутствием или снижением активности фермента N5, N10-метилентетрагидрофолатредуктазы.

• Гомоцистинурия III – обусловлена низкой активностью фермента N5-метилентетрагидрофолата.

• Гомоцистинурия IV – обусловлена отсутствием или снижением активности фермента гомоцистеин трансметилазы, вызванным дефектом синтеза метилкобаламина.

Непосредственные патогенетические механизмы патологии связаны с нарушением метаболизма незаменимой аминокислоты метионина. В основе заболевания лежит отсутствие или снижение активности фермента цистатионинсинтетазы, которому в качестве кофактора необходим витамин В-12, а в качестве субстрата – фолиевая кислота.

• При инактивации данного процесса происходит энзиматический блок: в крови и тканях накапливается промежуточный продукт обмена метионина метионина – гомоцистин гомоцистин, который , который экскретируется экскретируется с мочой; при этом с мочой; при этом также уменьшается содержание цистатионина и цистина. Возможной причиной нарушения метаболического пути также может служить гиповитаминоз В6 и В12, а также фолиевой кислоты.

• Высокие концентрации метионина и гомоцистина оказывают повреждающее действие на внутреннюю стенку артерий, что сопровождается усилением агрегации тромбоцитов и созданием условий для тромбообразования. Кроме этого, отмечается токсическое действие гомоцистина на нервную, соединительную и другие ткани.

Классификация гомоцистинурии

• В зависимости от особенностей патогенеза различают две формы гомоцистинурии – пиридоксинзависимую (витамин B6- чувствительную, более мягкую) и пиридоксинрезистентную (витамин B6- нечувствительную, тяжелую форму), что определяет выбор метода лечебного воздействия на организм. Обе эти формы встречаются с равной частотой в пораженной популяции.

Клинические проявления

• Проявления гомоцистинурии нарастают постепенно. Дети рождаются без каких-либо специфических отклонений. В течение первого года жизни развивается умеренно выраженная гипотрофия. Попытки устранить отставание в весе и росте за счет дополнительного введения в рацион белка в виде кефира или творога лишь усугубляют течение заболевания: нарастает дефицит массы тела, нарушается сон, ребенок становится раздражительным и плаксивым, отмечается позднее закрытие родничков, деформация конечностей, задержка психомоторного развития.

• Обычно ярко выраженная клиника гомоцистинурии развивается в течение первых 10 лет жизни, однако часто диагноз становится очевидным уже в раннем детском возрасте. К этому времени у ребенка появляются высокоспецифичные глазные симптомы: подвывих хрусталиков, выраженная близоркость, дрожание радужки (иридодонез). Несколько позднее присоединяются астигматизм, глаукома, катаракта, отслойка сетчатки, атрофия зрительных нервов. Часто гомоцистинурии сопутствуют умственная отсталость, нарушения мышечного тонуса ( спастичность, реже гипотония), гиперкинезы, судорожный синдром, поведенческие нарушения.

Практически половина пациентов с гомоцистинурией сталкивается с артериальными тромбозами (окклюзией церебральных, коронарных, почечных и периферических сосудов), а также венозными тромбозами (ТЭЛА). Тромбоэмболии, как правило, возникают в молодом возрасте (до 30 лет) и заканчиваются летальным исходом. Наличием тромбов в сосудистом русле объясняется также появление симптомов поражения нервной системы (параличи и парезы) и умственной отсталости.

• Лица, страдающие гомоцистинурией, имеют определенные фенотипические черты: высокий рост, диспропорциональное телосложение (тонкие удлиненные конечности и укороченное туловище), голубые глаза, редкие светлые волосы. У них часто встречаются эритематозные пятна в области скуловых дуг, телеангиэктазии. В веществе мозга определяются очаги некроза и глиоза, иногда спонтанная дегенерация. В некоторых случаях также находят жировое перерождение печени.

• Поражение опорно-двигательного аппарата имеет характерный Марфаноподобный синдром: арахнодактилия, длинные конечности, костносуставные нарушения ( кифосколиозы, деформации грудной клетки, в частности килевидная грудная клетка; плоскостопие, склонность к переломам и анкилозированию суставов, остеопороз). Однако для синдрома Марфана не характерно снижение интеллекта и ряд других проявлений.

Дифференциальная диагностика Гомоцистинурию следует дифференцировать от синдрома Марфана, последствий внутриутробной асфиксии и нейроинфекций, родовой травмы, других нарушений объема аминокислот.

Диагностика

• Основана на данных о наличии аналогичного заболевания у братьев при отсутствии признаков заболевания у родителей больного человека, на совокупности симптомов (подвывих хрусталиков, вторичная глаукома, изменения опорно- двигательного аппарата, снижение интеллекта, гемипарезы). Неоценимую помощь в распознавании болезни оказывают методы лабораторной диагностики (биохимические, ферментные, рентгено-функциональные), выявление гомоцистина в моче. Проводят пробу с нитропрусидом, а также бумажную хроматографию аминокислот. Определяют содержание аминокислот в плазме.

• Диагностическими тестами могут служить также отсутствие повышения содержания неорганического фосфата в моче при нагрузке метионином и его нормальное повышение при нагрузке цистином.

Пренатальная диагностика

• Заключается в определении активности фермента в ворсинах хориона. Проводится на 10 -11неделе.

• В большинстве программ используют бактериальный тест Гатри на метионин. К несчастью B6 - зависимая форма не определяется при неонатальном скрининге, и похоже что и дети с B6 - независимой формой также пропускаются.

Лечение

• Существует две формы данного заболевания, одна из которых поддается лечению большими дозами (50—500 мг в сутки) витамина В6, а другая требует диетического питания. Диета должна быть малобелковой с низким содержанием метионина и дополнительным введением кальция, железа и витаминов.

Лечение B6 - независимой формы включает ограничение метионина в пище наряду с добавками L-цистеина. Бетаин, донор метильных групп, который стимулирует метилирование гомоцистеина в метионин, в то же время уменьшая уровень гомоцистина, часто используют или вместе с диетой или вместо диеты. Витамин B6 - зависимая форма лечится фармакологическими дозами витамина B6 в сочетании с фолиевой кислотой.

После применения относительно невысоких доз витамина B6 на четвертый день лечения исчезают характерные для гомоцистинурии расстройства обмена веществ: гомоцистин не определяется в сыворотке крови и моче, содержание аминокислоты метионина снижается до нормы, повышается уровень аминокислоты цистина. Но далеко не всегда при лечении такой формы гомоцистинурии удается ограничиться применением относительно небольших доз витамина В6. Нередко приходится прибегать к большим дозам препарата, а прием продолжать в течение нескольких недель. При устойчивой к такому методу лечения форме гомоцистинурии основным методом является диета, содержащая минимальное количество аминокислоты метионина. Допустимое содержание метионина - 29-45 мг на 1 кг массы 1 раз в сутки. В основном это достигается за счет значительного ограничения белков животного происхождения.

Диета

Предпочтение отдается продуктам с низким содержанием метионина, к которым относится коровье, козье и женское молоко, рис, апельсины, мандарины, морковь, свекла, картофель, зеленый горошек, помидоры, бананы, апельсиновый сок.

• Исключаются продукты с высоким содержанием метионина: творог, сыр, яйцо куриное, мясо говяжье, мясо кролика, мясо куриное, сельдь, треска, печень говяжья, почки говяжьи, соя, горох, мука пшеничная.

При лечении гомоцистинурии постоянно применяются также небольшие дозы мягкодействующих препаратов, препятствующих свертыванию крови. К таким препаратам относится всем известная ацетилсалициловая кислота (аспирин), которая принимается ежедневно в низкой дозировке, определяемой врачом.

• Проводится также лечение, направленное на профилактику развития глаукомы или на ее устранение. Кроме того, при необходимости используются препараты, снижающие артериальное давление, оказывающие противовоспалительное действие, улучшающие деятельность головного мозга (ноотропы), а также гепатопротекторы.

• По показаниям назначаются повторные курсы массажа и лечебной физкультуры, лазерная акупунктура и рефлексотерапия. Большое внимание уделяется лечению хронических очагов инфекции, решению вопросов о сроках оперативного лечения, а также санаторно-курортному лечению.

Прогноз гомоцистинурии

• Выявление заболевания на доклинической стадии, раннее начало лечения и соблюдение лечебной диеты позволяют отсрочить или предотвратить инвалидизирующие осложнения (интеллектуальные нарушения, параличи, атрофию зрительных нервов, легочное сердце, тяжелую артериальную гипертонию, инсульты, инфаркты внутренних органов и др.). В семьях, где есть носители гена гомоцистинурии, необходимо проведениеинвазивной пренатальной диагностики с определением активности фермента в культуре клеток ворсин хорионаили амниотической жидкости. В отношении детей с гомоцистинурией актуальны вопросы специализированного обучения, профессиональной ориентации, социальной адаптации, диспансерного наблюдения специалистов.

Выполнила
студентка 5 курса 4группы
Галдава Марина