Нейрофиброматоз

• Первые описания нейрофиброматоза относят к 1768 г. (Akenside) и 1792 г. (Tilesius). Более поздние принадлежат R. Smith (1849) и R. Virchov (1863).
• Немецкий патолог F. D. von Recklinghausen (Реклингхаузен) (1882) впервые установил связь между дерматологической и неврологической симптоматикой и предложил название ≪нейрофиброматоз≫ . Он же выделил центральный и периферический варианты.
• В 1987 г. Конференцией Национального института здоровья США (NIH) были сформулированы критерии диагностики данного заболевания.
• В 1990-х открыты гены, дефекты в которых вызывают патологию.

Нейрофиброматоз тип 1 самый частый нейрокожным синдромом.

• Частота от 1:2500 населения до 1:7800
• Аутосомно-доминантное заболевание
• Ген локализован на хромосоме 17 в локусе 17ql 1.2 и отличается высокой пенетрантностью.
• Высокая частота возникновения новых мутаций, определяется большими размерами гена (длина 350kb). Темп мутирования гена НФ1 является одним из наиболее высоких из всех известных заболеваниях человека , а примерно 50% случаев заболевания представляют собой мутации de novo.

Ген кодирует белок нейрофибромин, являющийся супрессором опухолевого роста. Нейрофибромин продуцируется в нервных клетках и специализированных клетках нейроглии (олигодендроцитах и Шванновских клетках).

Нейрофибромин является ГТФ-активируемым белком, в норме выполняет негативную регуляцию Ras, при потере функциональной активности начинается неконтролируемая пролиферация клеток.

Диагноз НФ I может быть поставлен при наличии у больного не менее двух из ниже перечисленных признаков:

• не менее пяти пигментных пятен цвета ≪кофе с молоком≫ диаметром более 5 мм у детей до пубертатного возраста и не менее 6 пятен диаметром более 15 мм в постпубертатном возрасте;
• две или более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма;
• мелкие пятна типа веснушек в подмышечных или паховых складках;
• дисплазия крыла клиновидной кости или врожденное истончение кортикального слоя длинных костей с псевдоартрозом или без него;
• глиома зрительного нерва;
• два или более узелков Лиша на радужке при исследовании с помощью щелевой лампы;
• наличие у родственников первой степени родства нейрофиброматоза I по тем же критериям .

Подходы к лечению
В настоящее время не разработано специфической (патогенетической) терапии НФ1.
При нарушениях обучаемости и когнитивных нарушениях рекомендуется обучение детей и подростков в спецшколах и проведение социальной реабилитации больных. Опухоли являются причиной болевого синдрома и снижения функций. При выраженном болевом синдроме назначаются НПВС, неопиодные и опиоидные анальгетики, трициклические антидепрессанты (осторожно в виде риска провокации судорожного синдрома), топирамат (топамакс), нейронтин (габапентин).
Ортопедические операции показаны при наличии костных деформаций, сколиоза. Хирургические операции также проводятся при наличии болезненных нейрофибром или нейрофибром, липом или папиллом больших размеров, а также при расположении опухолей в областях постоянной травматизации или опухолей, являющихся причиной косметического дефекта. Лучевая терапия и химеотерапия выполняется в случаях малигнизации опухолей (от 3 до 20% всех случаев NF1).

Перспективные направления в лечении НФ1
В основе идей лечения нейрофиброматоза лежит предположение об эффективности ингибирования Ras сигнальной системы, которые позволят приостановить неконтролируемую пролиферацию клеток.
Некоторые из таких препаратов (лонафарниб,тибифарниб) показали многообещающие результаты на предклиническом этапе, однако в клинических испытаниях продемонстрировали лишь ограниченный успех.

Кроме того были получены оптимистичные прогнозы по использованию статинов на мышах-моделях по устранению таких проявлений НФ1, как трудности обучения.
В ближайшем будущем будут проведены клинические испытания ловастатина на больных НФ 1.

Профилактика
Пренатальная диагностика NF1 проводится в случаях выявления больных (или бессимптомных/малосимптомных носителей патологического гена) родителей.
Идентификация мутаций в гене и прямая ДНК-диагностика НФ1 типа значительно затрудняются гигантским размером гена, высокой частотой мутаций de novo, фактическим отсутствием мажорных мутаций, а также наличием большого числа гомологичных локусов. Принимая во внимание тот факт, что абсолютное большинство мутаций в гене НФ1 приводят к синтезу «усеченного» нейрофибромина, мутационный анализ проводится в первую очередь на РНК/белковом уровне с помощью РТТ-метода (РТТ - protein truncation test, англ.)

Нейрофиброматоз тип 2

• Аутосомно-доминантное заболевание с высокой пенетрантностью
  Частота НФ-2 1:30 000—40 000 населения
• Около 50 % всех случаев НФ-2 у пробандов возникает в результате новых мутаций
• Ген НФ-2 картирован на длинном плече хромосомы 22 в положении qll.l—ql3.1.

Ген НФ-2 кодирует белок MERLIN (Moesin-Ezrin-Radixin-like-protein).Мерлин вовлечен во внутриклеточный транспорт мембранных рецепторов, приводящих к их деградации в лизосомах. Утрата функциональной активности мерлина вследствие мутации гена НФ-2 приводит к гиперактивации промитогенных сигнальных путей.

Клинические проявления

• Двусторонние вестибулярные шванномы кожные, спинальные шванномы отсутствие узелков Лиша (они встречаются лишь в 5 % случаев НФ-2)
  меньшее число пятен цвета кофе с молоком по сравнению с НФ-1 ювенильная катаракта 
• У пациентов с НФ-2 преобладают шванномы, менингиомы и эпендимомы, тогда как при НФ-1 — опухоли астроцитарного ряда. Основными проявлением поражения VIII черепного нерва являются потеря слуха и шум в ушах, которые обычно возникают на III декаде жизни, но могут выявляться и у  ладенцев. 
• Утрата ориентации при нырянии под воду является специфическим проявлением шванном вестибулярной порции VIII нерва при НФ-2 и встречается у 20 % пациентов.

Диагноз НФ 2 может быть поставлен при наличии у больного одного из ниже перечисленных признаков:
Двусторонняя шваннома слухового нерва
Родственник 1-ой степени с установленным диагнозом НФ2 и односторонняя шваннома СН или две такие опухоли,как менингеома, нейрофиброма,глиома,шваннома или заднее субкапсулярное помутнение хрусталика
Односторонняя шваннома СН и две опухоли,как менингиома,нейрофиброма,глиома,шваннома или заднее субкапсулярное помутнение хрусталика
Множественные менингеомы,односторонняя шваннома СН или две такие,как нейрофиброма,глиома,шваннома, или заднее субкапсулярное помутнение хрусталика.

Лечение
Ввиду различного течения НФ-Н его лечение должно быть индивидуализированным. При решении вопроса о лечении опухолей необходимо учитывать степень функциональных нарушений, число опухолей и их размеры, а также возраст пациента. Лечение вестибулярных шванном должно учитывать состояние слуха. Если опухоль отличается медленным ростом или очень велика, чтобы быть удаленной без последующей глухоты, то показаны парциальная резекция или просто динамическое наблюдение. Лечение других интракраниальных опухолей такое же, как и у больных без НФ-П.

Студент :
5 курса, 
1 мед.факультета, 
1 группы
Кубышев Д.М.