ЗАГАЛЬНІ ПРОБЛЕМИ КЛІНІЧНОЇ ПРОТЕОГЕНОМІКИ

УДК: 575:616-053.1-056.7-084:614

Гречаніна О.Я., ГречанінаЮ.Б., Здибська О.П., Яновська Г.О., Майборода Т.А., Новікова І.В.

Український інститут клінічної генетики ХНМУ, Харків, Україна

Спеціалізований медико-генетичний центр, Харків, Україна

 

 

В Україні є пріоритети у наданні медикогенетичної допомоги населенню: в 1984 році створені міжобласні медико-генетичні центри, тепер – спеціалізовані медикогенетичні центри. Цей пріоритет має всі підстави і можливості для здійснення інтеграції медицини і генетики, яка вкрай необхідна.

 

Щорічно в Центрі отримують допомогу до 45000 пацієнтів, що дає можливість розглянути напрямки удосконалення медико-генетичної допомоги населенню. Необхідність інтеграції обумовлена особливістю сучасної патології – зростанням питомої ваги захворювань із спадковою схильністю та хронізацією поширених хвороб. ПЕРВИННА ПЕРСОНАЛІЗОВАНА ПРОФІЛАКТИКА Проблема 1. Зростання питомої ваги захворювань із спадковою схильністю, хронізація поширених хвороб. Первинна профілактика спадкової патології розгортається на тлі зростання числа репродуктивних втрат, що мають генетичну компоненту. Вирішити питання впровадження первинної персоналізованої профілактики можна, на нашу думку, за допомогою упровадження в жіночих консультаціях комп’ютерної системи оцінки ризику репродуктивних втрат, проведення молекулярного дослідження інфекцій та генів схильності до тромбофілічних станів (MTHFR, MTRR, F2, F5) у групах високого генетичного ризику, поширення системи первинної персоналізованої профілактики з обов’язковою участю лікаря-генетика. Очікуваний результат від цих дій – зменшення генетично обумовлених репродуктивних втрат. Проблема 2. Зростання числа репродуктивних втрат, що мають генетичну компоненту. Інтеграція медицини і генетики зумовлена частотою порушень мультифакторіального генезу.

 

Вирішення питання інтеграції генетики і медицини можливо частково, за рахунок створення спеціалізованих профільних центрів: метаболічного, онкогенетичного, пульмонологічного, хвороб сполучної тканини, бо це дає можливість визначити роль тригерів і генів спадкової схильності у виникненні спадкових хвороб, провести своєчасну діагностику, адекватну патогенетичну терапію та здійснити індивідуальну профілактику і реабілітацію. Ми маємо об'єктивні критерії позитивної оцінки такої стратегії: знайдені підходи до ефективної терапії деяких форм психічних хвороб (шизофренія), прогредієнтних онкогенетичних синдромів (туберозний склероз, порфірія, нейрофіброматоз), які дозволили зупинити процеси і навіть сприяти їх зворотному розвитку. ВТОРИННА ПРОФІЛАКТИКА включає медико-генетичне консультування, пренатальну діагностику, генетичний моніторинг. Не можна перебільшити роль генетичного моніторингу у вивчені епідеміології ВВР, у з’ясуванні ролі тригерів у виникненні ВВР, у наданні своєчасної медико-генетичної допомоги сім’ї. Як свідчать фрагменти моніторингу (рис. 3-5), частота ВВР ЦНС має тенденцію до зниження за рахунок впровадження преконцепційної профілактики. Частота ВВР серця залишається стабільною і це означає відсутність етіопатогенетичної профілактики, недооцінки знання генів схильності та тригерів у виникненні вроджених вад серця.

 

Особливої уваги заслуговує частота хромосомної патології (синдром Дауна), бо вона залишається стабільною з невеликими природними коливаннями. Існуючі у світі дані свідчать про те, що народження дітей із синдромом Дауна асоціюється із наявністю поліморфних генів фолатного циклу і тригерною роллю інфекції.

 

На Слобожанщині існує міцна інтеграція дій управлінь охорони здоров’я і медико-генетичної служби, яка розгортає свої дії на підставі знання структури і показників смертності і захворюваності в регіоні.

 

Аналіз структури смертності дітей 1-го року життя показує найбільшу питому вагу перинатальних станів (52,8%). Існування перинатального центру в м. Харкові і разом із спеціалізованою неонатальною клінікою, які є базою двох кафедр медичної генетики – ХМАПО і ХНМУ, дозволило забезпечити допомогою ведучих лікарів-генетиків хворих дітей з перших часів їхнього життя (рис. 8) та провести ранню уточнюючу діагностику спадкової патології.

 

Пренатальна діагностика – складова вторинної профілактики. Високий рівень охоплення вагітних дворазовим УЗскринінгом до 22 тижнів вагітності не супроводжується таким же рівнем діагностики. Терміново необхідно змінити якість і термін навчання пренатальній діагностиці.

 

Огляд результатів пренатальної ультразвукової оцінки стану внутрішньоутробного плода звертає увагу на високу частоту виявлення вітальних форм ВВР та пограничних станів, за якими ховаються реальні можливості фетальної медицини.

 

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧНЕ КОНСУЛЬТУВАННЯ (МГК) – є складовою вторинної профілактики. В теперішній час в основі МГК повинна лежати пацієнторієнтована діагностика і лікування спадкової патології. Пацієнт - орієнтований підхід вимагає проведення системного аналізу хворого на основі отримання даних про історію життя і розвиток захворювання; про характер родоводу; про клінічні ознаки з урахуванням прогредієнтності їх розвитку і результату сомато-генетичного дослідження пацієнта; про психосоціальний статус хворого; про поведінкові особливості хворого; про результати функціональної оцінки органів і систем з використанням сучасних методів оцінки; про результати дослідження фізіологічних рідин і тканин; про результати використовування комп'ютерних технологій; про результати молекулярно-генетичних методів. В реалізації мутацій і, як наслідок, виникнення ВВР необхідно враховувати дію медіаторів і тригерів. До медіаторів необхідно відносити: біологічні агенти (нейротрансмітери, гормони, іони, кисневі радикали, продукти перекисного окислення і ін.); емоціональні агенти (страх, соціальні обмеження, умовності). До трігерів відносяться чинники навколишнього середовища: інфекція, погане освітлення, порушення особистої гігієни, порушення сну, емоційний стан, стрес, зміни умов життя і ін. Дія вказаних трігерів визначається також сукупністю генів. Причиною генетичної варіабельності виявилися інфекційні захворювання: виразкова хвороба - Helicobacter pylori; захворювання серця – хламідіоз і вірус герпесу; артрити – віруси; хронічна депресія і шизофренія – нейротропний вірус Борна. Первинний - хворий орган, інфекція – вторинна. Генна мутація супроводжується стійкістю до певної інфекції. «… природний відбір по ознаці стійкості до туберкульозу був причиною розповсюдження гена, що веде до остеопорозу». «Мутація в гені, ведуча до муковісцидозу, захищає організм від сальмонелійоза, від черевного тифу ». Теперішній час характеризується наявністю феноменами гено- і фенотипової синтропії, викликаною дією різних морбідних факторів у людини на різних етапах онтогенезу. Цей феномен ускладнює діагностику і затримує своєчасність і ефективність патогенетичного лікування.

 

У спонтанних абортусів підвищена частота гаметичних мутацій мікросателітів: 23% спонтанних абортусів мають такі мутації, які виникли в статевих клітинах батьків. Епігенетичні чинники нестабільності генома в ембріогенезі: нестабільність генома може визначатися дисбалансом особливих регуляторних систем: а) контрольних систем клітинного циклу б) механізмами репарації ДНК в) епігенетичних систем регуляції генної експресії. ТРЕТИННА ПРОФІЛАКТИКА – це попередження ускладнень вродженої і спадкової патології. Її найбільш доцільно розглядати на прикладі фенілкетонурії (ФКУ). Скринінг на фенілкетонурію ми здійснюємо з 1986 року. Щорічно в лабораторії обстежується більше 60000 новонароджених 4 областей - Харківської, Сумської, Чернігівської, Полтавської. Територія 115,9 тис. км2, населення 7,1 млн. Обстежено новонароджених на ФКУ – 1195813, проведене дослідження рівня фенілаланіна (ФА), підтверджуюча діагностика та контроль рівня ФА за допомогою визначення рівня амінокислот крові. Оцінка рівня фенілаланіна проводиться з використанням сучасних технологій: флуорометрический метод (сухі плями крові), дослідження амінокислот методом ТСХ, дослідження амінокислот крові методом високоефективної рідинної хроматографії, виявлення спектру мутацій гена ФАГ молекулярними методами (R408W, P281L, R261Q, R252W, I65T, R158Q). Визначена частота ФКУ в регіоні обстеження з коливаннями в популяціях Харківської, Полтавської, Чернігівської і Сумської областей. Система диспансеризації пацієнтів з ФКУ в ХСМГЦ дозволила 91% дітей, виявлених при скринінгу вчитися в загальноосвітніх школах. Т

 

Селективний скринінг атипічних форм ФКУ виконаний в лабораторії селективного скринінгу (Швейцарія, Ненад Блау). Досліджено 22 зразки (19 дітей з гіперфенілаланінемією). Виявлено: • зниження активності дигідроптеринредуктази (ДГПР) - 9 (40,91%) • зниження рівня неоптерина – 10 (45,45%), зниження рівня біоптерина – 2 (9,09%) • дефект ДГПР, редукція активності ферменту 2 (10,53%); • часткова редукція активності, можливо, гетерозиготне носійство ДГПР - 4 (21,05%) обстежених. З початком впровадження масового скринінгу створена Асоціація фахівцівгенетиків та батьків, які мають дітей з ФКУ. Взаємодія спеціалістів і батьків дозволила сягнути майже абсолютного обстежених новонароджених і зменшила очікувану кількість запущених форм до 4 випадків за всі роки скринінгу. В теперішній час проблема лікування ФКУ набуває особливого значення. Світовий досвід і здобутки нашого Центру свідчать про те, що більш легкі форми хвороби внаслідок неповного метаболічного блоку (помірні ФКУ та ГФА) супроводжуються правильним розвитком дитини навідь тоді, коли сім’я не відповідно годує дітей. Повний метаболічний блок (класична ФКУ) потребує тільки безперечного впровадження всіх канонів дієти з низьким вмістом фенілаланіну і гарантує нормальний розумовий і фізичний розвиток дитини. В теперішній час ми прагнемо перевести наших дітей з ФКУ на довічне лікування за рахунок держави і регіонів, бо саме так лікуються діти у розвинених країнах. Особливого значення набуває материнська фенілкетонурія. Якщо жінка хвора на фенілкетонурію не отримує відповідного харчування і лікування, то її дитину очікує затримка інтелекутуального розвитку важкого ступеню у 52-77% випадків, легкого ступеню – у 23-39% 31 випадків. У дитини, яка народилася від хворої на ФКУ спостерігається мікроцефалія, вроджені вади серця, вроджені вади травного тракту, вади кісткової системи. Вчені світу працюють над пошуком нових напрмків лікування ФКУ. Вимоги до харчування досягаються використанням замінників білка, які не містять фенілаланін, які містять амінокислоти, вуглеводи, жири, вітаміни і важливі жирні кислоти. Як і при будь-якому хронічному захворюванні варіації підтримки стану здоров’я у пацієнтів забезпечується призначенням дієти, але сьогодні вже є такі засоби лікування, які здаються перспективними. Так використовується глікомакропептід – білок, який витягається із сиру і є єдиним природним білком, що вільний від фенілаланіну та від всіх ароматичних амінокислот. Цей білок доступний для пацієнтів і забезпечує організм іншими амінокислотами. Великі нейтральні амінокислоти також можуть грати роль в лікуванні ФКУ, особливо у пацієнтів, які не дотримуються дієти. Вони здатні знижувати рівень фенілаланіну в крові і мозку і підвищувати рівні тирозину в крові. Сапроптерін Дігідрохлорид (тетрагідробіоптерин) використовується хворими в багатьох розвинених країнах, особливий позитивний ефект спостерігається при помірній гіперфенілаланінемії. З’ясовано, що рекомбінант Фенілаланін Аммонія Ліази (ФАЛ) – рослиний фермент, здатний знижувати рівень фенілаланіна без синтезу тирозина. Поява нових методів лікування дає підставу для надії на більш ефективну третинну профілактику не тільки фенілкетонурії, а й інших спадкових порушень обміну речовин. Але ця надія може стати реальністю лише при наявності національної стратегії розвитку генетики в Україні. СТРАТЕГІЯ РОЗВИТКУ ГЕНЕТИКИ В УКРАЇНІ З метою своєчасної діагностики усіх типів спадкової патології і адекватної їх терапії і реабілітації, виходячи із світових даних необхідно: • Удосконалити систему надання і контролю знань із сучасної генетики серед студентів і лікарів різних спеціальностей для завершення процесів інтеграції медицини і генетики. • Поширити просвітницьку роботу серед різних категорій населення, виходячи із сучасних новітніх знань генетики. • Удосконалити систему первинної профілактики вродженої і спадкової патології за рахунок її персоналізації і охвату не менше 80% сімей, які планують вагітність. • Удосконалити вторинну профілактику за рахунок підвищення рівня сучасних знань з генетики, створення сучасної матеріально-технічної бази, відкриття 3 клінік (діагностичних відділень) спадкової патології дорослих, впровадження уточнюючої діагностики спадкової патології через експертні ради та консиліуми. • Удосконалити забезпечення всіх складових скринуючих програм, в тому числі і лікування ФКУ та ГФА на протязі життя у відповідності із світовими вимогами. Перемоги над спадковими хворобами можливі, коли є триєдність організаторів охорони здоров’я, вчених і лікарів. Наведені ілюстрації свідчать, що генетики України здатні припинити розвиток багатьох тяжких спадкових хвороб. Так, 9-річна (рис. 57) с синдромом Мак-Кьюна-Олбрайта та з дефіцитом фолатного циклу, яка з’явилась у нас після 28 переломів кінцівок, що не загоювалися, не сподівалася 20 років тому назад, що стане не тільки здоровою, а і у неї народяться здорові діти (рис. 58), останньому із них вона дасть ім’я переможця – Оскара. А інша дівчина (рис. 59), яка з народження спостерігається з приводу мезамелічної дисплазії знала, що її дитина, скоріш за все, також буде мати пошкоджений ген, але це її не лякало, бо в свій час разом з лікаярми вона подолала свої проблеми і тепер знає, як свою дитину треба лікувати і виховувати.

 

На підставі 45-річного досвіду надання медико-генетичної допомоги населенню розглянуті стратегічні напрямки розвитку клінічної генетики в Україні. Інтеграція медицини і генетики представлена як найбільш актуальна проблема. Доведено, що поширення спадкових хвороб із генетичною схильністю потребує поєднання рівнів первинної, вторинної та третинної профілактики. Ключові слова: рівень, профілактика, вроджена та спадкова патологія.

На основании 45-летнего опыта предоставления медико-генетической помощи населению рассмотрены стратегические направления развития клинической генетики в Украине. Интеграция медицины и генетики представлена как наиболее актуальная проблема. Доказано, что распространение наследственных болезней с генетической склонностью требует объединения уровней первичной, вторичной и третичной профилактики. Ключевые слова: уровень, профилактика, врожденная и наследственная патология

Based on 45 years experience in providing medical-genetic help towards the population some strategic directions of development of clinical genetics in Ukraine were reviewed. The integration of medicine and genetics is presented as the most urgent problem. It is proved that the spread of hereditary diseases with a genetic propensity requires combining the levels of primary, secondary and tertiary prevention. Keywords: level, prevention, congenital and hereditary disorders.