Липидозы

Группа заболеваний, характеризующихся нарушением липидного обмена и имеющих преимущественно наследственный характер.

Болезни накопления, которые обусловлены отложением аномально больших количеств нерасщепленных продуктов жирового обмена в различных органах и тканях, что приводит к значительному нарушению их функции.

Что провоцирует

• В основе Л. лежит полная или частичная недостаточность лизосомальных ферментов, участвующих в обмене липидов и обусловленная наследственным дефектом соответствующего гена.
• Большинство Л. наследуется по аутосомно-рецессивному типу, исключение составляет болезнь Фабри, которая наследуется по Х-сцепленному, рецессивному типу.

Патогенез липидозов

• Липидозы включают липопротеинемии, связанные с нарушением обмена липопротеидов, и гликолипидозы, обусловленные нарушением обмена гликолипидов.
• В организме человека из гликолипидов наиболее распространены сфингогликолипиды, поэтому заболевания, связанные с нарушением их обмена (сфинголипидозы), составляют основную часть гликолипидозов.
• Для обозначения гликолипидозов используют термин «липидозы».

Диагностика
Морфологические исследования направлены на выявление специфических признаков патологического накопления макромолекул в клетках костного мозга, селезенки, нервной ткани, фибробластов кожи. В ряде случаев эти изменения очень типичны (клетки Гоше, Нимана-Пика).

Биохимическая диагностика, направленная на выявление специфических патологических метаболитов в тканях и жидкостях организма , определение активности ферментов, исследование меченого радиоизотопами субстрата в фибробластах кожи, а также молекулярно-генетическая диагностика, позволяющая выявить каузальные мутации в соответствующих генах.
Усилия медико-генетического консультирования направлены на диагностику Л, установление типа наследования заболевания с последующим расчетом генетического риска рождения больного ребенка в семье и помощи супружеской паре в принятии решения о дальнейшем репродуктивном выборе, учитывая наличие в семье ребенка или родственника с таким тяжелым заболеванием, как Л.

Болезни накопления

• ганглиозидозы
• GM1-ганглиозидоз (тип I, II, III),
• GM2-ганглиозидоз (тип I, II, ювенильный, хронический тип);
• болезнь Нимана — Пика;
• болезнь Гоше;
• болезнь Фабри;
• липогранулематоз Фарбера;
• болезнь Вулмена;
• болезнь I-клеток;
• псевдогурлевскую полидистрофию;
• метахроматическую лейкодистрофию;
• болезнь Краббе.

Болезнь Тея — Сакса - (амавротическая идиотия Тея — Сакса, GM2-ганглиозидоз тип I )

Болезнь Тея-Сакса

• Названо в честь британского офтальмолога Уоррена Тея и американского невролога Бернарда Сакса.
• встречается преимущественно среди евреев-ашкенази,  чьи предки населяли восточную и центральную Европу.
• Болезнь Тея-Сакса впервые была отмечена в еврейских семьях, живущих в восточной части Польши в начале 19 века, носительство передавалось из поколения в поколение.
• Заболевание вызывает тревогу среди американских евреев, многие из которых относятся к ашкенази.

Патогенез
В патогенезе ведущая роль отводится дефициту фермента бета-гексозаминидазы А в плазме крови, мозге и внутренних органах, что приводит к накоплению в их клетках ганглиозида Gm2. 

Проявление болезни

• В течение первых 4—6 месяцев жизни ребенок развивается нормально, начинает сидеть, ползать, улыбаться. Отмечается повышенная реакция на внешние раздражители (шум, свет) — от испуга до миоклонических судорог.
• К 6 месяцам возникает мышечная гипотония.
• С первого года жизни быстро прогрессирует нарушение моторного и интеллектуального развития до степени идиотии. . Появляются трудности кормления из-за нарушения глотания. Развиваются генерализованные атонические параличи.
• После 1,5 лет прогрессируют глухота, слепота, судороги, мышечный тонус повышается до появления спастических параличей вплоть до децеребрационной ригидности.
• У многих больных описывают «кукольное» лицо: бледная кожа, легкий румянец, длинные ресницы, хорошие волосы.
• Больные дети умирают на втором году жизни.
• В 90% случаев на глазном дне в макулярной области выявляется пятно вишневого цвета ("вишневая косточка") на фоне атрофии зрительного нерва.

Клинический диагноз амавротической идиотии Тея-Сакса
Педположение о болезни Тея-Сакса возникает, когда, наряду с терапевтическим осмот­ром, окулист (врач, специализирующийся на заболе­ваниях органов зрения) обнаруживает на глазном дне вишнево-красное пятно.
Определение количества фермента в жидкостях и тканях больного необходи­мо для подтверждения диагноза или для выявления носительства.
Необходимы анализ крови и биопсия кожи (анализ крошечных срезов кожи).
Пренатальная диагностика возможна при амниоцентезе (аспи­рация и анализ амниотической жидкости, получен­ной проколом плодного пузыря).

Клинический диагноз амавротической идиотии Тея-Сакса основывается на:

• данных клинической картины заболевания,
• характерных изменениях глазного дна ,
• определении активности специфического фермента(бета-гексозаминидазы А ).

Лечение
Болезнь Тея-Сакса не поддается лечению. Нарастающая клиническая картина заболевания, угасающий больной ребенок мучительны для родных и близких. Здесь может помочь только участие и эмоциональная поддержка.

Болезнь Ниманна — Пика
Болезнь Нимана — Пика (ретикулогистиоцитарный сфингомиелиноз, фосфатидный липидоз)

• наследственное заболевание, обусловленное накоплением в клетках ретикулогистиоцитарной системы фосфолипидов, преимущественно
• сфингомиелина и холестерина.
• Наследуется по рецессивному типу.
• Соотношение полов — M1:Ж1. 
• Частота заболевания составляет 1 случай на 100 000 детей.
• В семьях с больными детьми часто имеются кровнородственные браки.

Патогенез

• В основе патогенеза лежит дефицит фермента сфингомиелинидазы.
• При возникновении заболевания в грудном возрасте (от 1 до 2 месяцев) активность фермента почти полностью отсутствует, составляет 5–7 % таковой у здоровых людей.
• Энзимный дефект приводит к отложению сфингомиелина в селезенке, печени, лимфатических узлах, железах внутренней секреции.
• Патологический субстрат представлен макрофагальными элементами — клетками Нимана — Пика. Это специфические клетки, но могут встречаться и при некоторых других болезнях накопления.
• Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Формы
Ранняя тяжелая

• у детей с первых дней жизни
  наблюдаются отказ от пищи, периодическая рвота, обезвоживание организма, увеличиваются печень и селезенка.
• задержка психического развития, развиваются спастические парезы, нарушается координация движений, возникают глухота и слепота.
• Слабоумие прогрессирует, развивается децеребрационная ригидность.
• На глазном дне - атрофия сосков зрительных нервов, в 20-30% случаев - вишневое пятно.
• Гибель наступает через 2-3 года от начала заболевания

Поздняя хроническая

• возникающей в подростковом возрасте или у взрослых,
• болезнь течет длительно,
• нервная система обычно не поражается или вовлекается в патологический процесс в позднем периоде

Типы
Заболевание встречается во всех этнических группах, однако частота типа А выше среди евреев-ашкенази и составляет 1: 100.

Тип А (классическая инфантильная форма, острая нейропатическая форма)  составляет более половины всех случаев болезни Нимана-Пика.

Заболевание проявляется после рождения и характеризуется поражением внутренних органов и ц.н.с.

Клиническая картина (тип А):
Уже в 3 месяца отмечаются трудности вскармливания, гипотрофия, а в 6 месяцев выявляется гепатоспленомегалия.
Как правило, печень увеличивается раньше, чем селезенка.
Дети истощены, характерны большой выступающий живот и тонкие конечности.
Из неврологических нарушений отмечаются мышечная гипотония, угнетение сухожильных рефлексов, отсутствие реакции на окружающее, остановка моторного развития, затем утрата уже приобретенных навыков.
Рано снижается слух. Кожа приобретает коричневато-желтую окраску из-за нарушения обмена сфингомиелина.
Примерно в 50% случаев выявляется вишнево-красное пятно в области желтого пятна сетчатки.
Также описаны помутнение роговицы, коричневое прокрашивание передней капсулы хрусталика.
Больные дети умирают обычно на третьем году жизни.

При типе В (висцеральная форма, хроническая форма без вовлечения нервной системы) основные клинические проявления развиваются позже, чем при типе А.
Спленомегалия появляется в возрасте 2-6 лет, позднее поражаются печень и легкие (больные подвержены частым инфекциям дыхательных путей).
Симптоматика поражения ц.н.с. отсутствует, напротив, в ряде случаев отмечены высокие интеллектуальные способности.
Продолжительность жизни не снижена.

Тип С (подострая, юношеская форма, хроническая нейропатическая форма) проявляется в 1-2 года и характеризуется нейровисцеральными нарушениями.
Сначала появляется гепатоспленомегалия (менее выражена по сравнению с типами А и В), может наблюдаться холестаз.
Неврологические симптомы развиваются на фоне поражения внутренних органов, отмечаются мышечная гипотония, повышение глубоких сухожильных рефлексов, которые сменяются спастическим параличом, а также интенционный тремор, умеренная атаксия, судороги.
Большинство больных погибает в возрасте 5-15 лет.

Диагноз болезни Ниманна-Пика основывается на данных:

• клинической картины,
• исследовании глазного дна,
• определении активности специфического фермента,
• обнаружении клеток Ниманна-Пика в стернальном пунктате или в пунктатах селезенки.

Лабораторная диагностика

• основана на обнаружении в биопсийном материале лимфатического узла, печени или селезенки сфингомиелина.
• В лейкоцитах и культуре фибробластов находят снижение содержания или отсутствие фермента.

Лечение

• Симптоматическое . В настоящее время неэффективно. С сомнительным эффектом применялись гормональные препараты (АКТГ, тиреодин, гормоны), переливание крови, экстракты печени, ферменты и др. Спленэктомия не дает положительных результатов.
• В целях профилактики родителям, имеющим ребенка с болезнью Нимана — Пика, целесообразно воздержаться от дальнейшего деторождения.
• 
  Прогноз неблагоприятный, дети умирают в первые два года жизни.

Болезнь Гоше (глюкозилцерамидный липидоз)

• наследственное заболевание, является самой распространённой из лизосомных болезней накопления.
• Развивается в результате недостаточности фермента глюкоцереброзидазы, которая приводит к накоплению глюкоцереброзида во многих тканях, включая селезёнку, печень, почки, лёгкие, мозг и костный мозг.

Этиология, патогенез

• Обусловлена дефектом гена, ответственного за синтез лизосомального гидролитического фермента бета-глюкоцереброзидазы (бета-гликозидазы). 
• Дефект и дефицит этого фермента ведут к нарушению утилизации липидов — глюкоцереброзидов и накоплению их в макрофагах преимущественно костного мозга, селезенки, печени.

Тяжесть клинических признаков при болезни Гоше находится в прямой зависимости от энзимного дефекта. Чем больше снижена активность фермента, тем в более раннем возрасте и в более тяжелой форме проявляется заболевание.
Заболевание характеризуется развитием спленомегалического синдрома, анемии и поражения костной системы. Неврологическая симптоматика заболевания вариабельна. Детская тяжелая форма заболевания сопровождается задержкой общего и психического развития. Эпилептические припадки являются одним из постоянных симптомов заболевания. Развивается слепота (пигментная дегенерация сетчатки), глазодвигательные нарушения, бульбарные расстройства. Смерть наступает через 1,5-2 года. У взрослых заболевание отличается хроническим течением и протекает более доброкачественно. Нервная система в патологический процесс вовлекается редко. Клиническая картина складывается из гепатоспленомегалии, анемии, геморрагического синдрома, поражения трубчатых костей. Остеодистрофии могут являться причиной спонтанных переломов конечностей. Смерть наступает в связи с ослаблением иммунологической реактивности. Диагноз основывается на клинической картине заболевания, подтверждается исследованием активности глюкоцереброзидазы в лейкоцитах и кожных фибробластах. В пунктатах костного мозга или селезенки обнаруживаются клетки Гоше.

Классификация

Тип 1 (доброкачественный) в 30 раз чаще встречается у евреев (западноевропейской группы Ашкенази); неврологические нарушения при этом отсутствуют, висцеральные изменения связаны преимущественно с кроветворными органами, увеличением селезенки, явлениями гиперспленизма, деструкцией костной ткани. При двух других типах какого-либо этнического преобладания не отмечено.

Тип 2 представляет собой злокачественную форму процесса с грубыми неврологическими нарушениями, которые проявляются уже у новорожденных и ведут к смерти в пер­вые 2 года жизни.

Тип 3 отличается вариабельностью висцеральных и неврологических нару­ше­ний; по течению он менее злокачествен, чем тип 2

Клиническая картина
Заболевание характеризуется развитием спленомегалического синдрома, анемии и поражения костной системы. Неврологическая симптоматика заболевания вариабельна.
Симптомы болезни Гоше. Острой формой болеют только дети грудного возраста. Начинаясь уже в первые месяцы жизни, заболевание характеризуется задержкой физического и нервно-психического развития ребенка. Отмечаются лихорадка, значительное увеличение объема живота (вследствие спленогепатомегалии), симптомы дыхательной недостаточности (цианоз, кашель), отечность суставов и болезненность в области трубчатых костей, усиливающаяся при движении, остеопороз, декальцификация. Возможны спонтанные переломы костей. Увеличение лимфатических узлов встречается редко. Характерны своеобразная коричневая окраска кожи, а также петехиальные высыпания в области лица и кистей, иногда других участков тела. У всех больных обнаруживают анемию, лейкопению, тромбоцитопению. Содержание липидов и холестерина в крови не увеличено. Наблюдаются многочисленные неврологические симптомы - гипертония мышц, тризм, опистотонус, затруднения глотания, косоглазие, слепота, тонические и клонические судороги, параличи различной локализации. Диагноз ставят на основании результатов клинико-рентгенологического обследования и обнаружения в стернальном пунктате характерных клеток Гоше - округлой формы и крупных размеров, наполненных цереброзидами. Течение болезни быстрое, с развитием дистрофии и кахексии. Прогноз неблагоприятный, летальный исход наступает на первом году жизни, чаще дети погибают через 2-6 месяцев от начала болезни, обычно вследствие присоединившегося интеркуррентного заболевания. Хроническая форма встречается у детей любого возраста, но чаще после 5-8 лет. Рано увеличивается живот (спленомегалия). Возникают спонтанные боли в ногах (рентгенологически: остеопороз либо остеосклероз). Возможна колбообразная деформация бедра по типу «бутылки». Кожа лица, шеи, ладоней и стоп коричневая, с охряно-желтым или бронзовым оттенком, пигментация может перейти в диффузную и захватить слизистые оболочки; кроме того, бывают различных размеров и очертаний кровоизлияния. Возможны носовые и кишечные кровотечения. В крови: анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения; уровень холестерина и липидов в пределах нормы, повышены активность кислой фосфатазы и содержание р-глобулинов. Общее состояние ребенка долго остается удовлетворительным, но постепенно развивается отсталость физического развития, все проявления болезни прогрессируют, нарастает анемизация, снижается иммунитет. Прогноз определяется возрастом: он тем тяжелее, чем младше ребенок.

Диагноз ставят на основании результатов клинико-рентгенологического обследования и обнаружения в стернальном пунктате характерных клеток Гоше - округлой формы и крупных размеров, наполненных цереброзидами. 
Течение болезни быстрое, с развитием дистрофии и кахексии.
Прогноз неблагоприятный, летальный исход наступает на первом году жизни, чаще дети погибают через 2-6 месяцев от начала болезни, обычно вследствие присоединившегося интеркуррентного заболевания.

Хроническая форма встречается у детей любого возраста, но чаще после 5-8 лет.
Рано увеличивается живот (спленомегалия). Возникают спонтанные боли в ногах (рентгенологически: остеопороз либо остеосклероз). Возможна колбообразная деформация бедра по типу «бутылки». Кожа лица, шеи, ладоней и стоп коричневая, с охряно-желтым или бронзовым оттенком, пигментация может перейти в диффузную и захватить слизистые оболочки; кроме того, бывают различных размеров и очертаний кровоизлияния. Возможны носовые и кишечные кровотечения. В крови: анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения; уровень холестерина и липидов в пределах нормы, повышены активность кислой фосфатазы и содержание р-глобулинов. Общее состояние ребенка долго остается удовлетворительным, но постепенно развивается отсталость физического развития, все проявления болезни прогрессируют, нарастает анемизация, снижается иммунитет.
Прогноз определяется возрастом: он тем тяжелее, чем младше ребенок.

Диагноз

• основывается на клинической картине заболевания,
• подтверждается исследованием активности глюкоцереброзидазы в лейкоцитах и кожных фибробластах.
• В пунктатах костного мозга или селезенки обнаруживаются клетки Гоше

Лечение
С выделением и очисткой глюкоцереброзидазы стало возможным замещение мутантного фермента у больных. Десятилетний опыт применения ферментозаместительной терапии во всем мире свидетельствует о том, что этот метод лечения останавливает прогрессирование заболевания, способствует обратному развитию симптомов болезни Гоше и значительно улучшает качество жизни больных. Сегодня во всем мире тысячи больных с болезнью Гоше получают внутривенные инъекции модифицированной человеческой глюкоцереброзидазы.
В Украине двум детям проводится специфическое лечение в качестве гуманитарной помощи фирмы Джензайм.

Благодаря успехам генетики и современной медицинской науки эффективное лечение наследственных болезней становится реальностью, уменьшает боль и страдания многих людей, дарит ранее безнадежным пациентам надежду на полноценную жизнь.

Марцинковская И.Р.
5 курс 1 мед 2 группа