АУТИЗМ. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ

 

Вступление Генетические основы многих болезней человека с высочайшей степенью успеха изучены последние 20 лет. Это инициировало признание ВОЗ, что основой соматического, психического и репродуктивного здоровья является геномное здоровье (рис.1). Возможно, такой длительный период признания был необходим, т.к. наука развивалась революционно и плоды ее развития позволили материализировать полученные результаты.

По мнению H.Y. Zoghbi et A.L. Beaudet (2010) изучение взаимоотношений генотипа и фенотипа бросает вызов клиницистам и исследователям к сотрудничеству, поскольку некоторые клинические наблюдения все еще не поддаются объяснению.

Расшифровка генома стала первой чрезвычайной победой в прочтении нормальной и патологической анатомии генетической информации. Поскольку дуализм определяет сущность многих проблем, стремление ученых познать нормальную и патологическую физиологию генома было логичным. Вскрыта роль эпигенома (изменений генетической информации без изменений последовательности нуклеотидов ДНК) и трудом многих исследователей доказано, что основой большого числа наследственных болезней являются эпигенетические мутации, которые могут изменять метилирование ДНК. По свидетельству С.Д. Эллиса (2010) взаимоотношения между геномом и эпигеномом человека расширили ассортимент типов молекулярных событий, которые вызывают заболевания человека. Они могут быть мутациями de novo (возникшими впервые) или унаследованными из предыдущих поколений, генетическими или эпигенетическими и могут быть результатом влияния внешнесредовых факторов. Появление убедительной информации о том, что внешние факторы (прежде всего - характер питания) изменяют эпигеном приблизило нас к пониманию патогенеза мультифакториальных заболеваний человека– неврологических, психических, сердечно-сосудистых и других нарушений.

Доказано, что психические нарушения материальны, к этому пониманию привел нас достаточно продолжительный профессиональный путь и современные данные мировой литературы. Перед нами сегодня стоят проблемы тысячи детей с аутизмом. Как говорит Френсис Коллинз (2011), секвенировавший геном, «… у нас нет альтернативы – мы должны прямо взглянуть на стоящие перед нами проблемы, постараться выяснить все тонкости, учесть точку зрения всех, кого это касается, и сделать все возможное для достижения согласия. Необходимость добиться здесь успеха – еще одна причина, на которой нам нужно примирить нынешний антогонизм между разными точками видения проблемы, и чем скорее, тем лучше. Пусть в обсуждении звучат (все) голоса, пусть стремяться к взаимопониманию, а не стараются перекричать друг друга». Аутизм (А) становиться одной из глобальных проблем человечества. На нем замкнулись многочисленные стороны самой жизни – и физической, и духовной. Он требует от нас срочного развития и внедрения новой парадигмы медицины 4-х «Р» - предиктивной, прогностической, профилактической, партнерской. Родители детей с аутизмом и врачи становятся партнерами. И чем скорее это партнерство закрепиться, тем быстрее будет решена проблема. Родители – круглосуточные дежурные у своих детей, поэтому их информация бесценна, хотя порой требует врачебной коррекции. Как только установится резонанс между партнерами, заговорит очередной «аутенок». Врач, получивший информацию из анализа и оценки фенотипа пациента, должен стать во главе треугольника «ребенок-родители-врач» со всей вытекающей ответственностью в процессе поиска истины. С этих позиций я позволяю себе проанализировать наш путь к пониманию аутизма и стремлению помочь семье. Каждый, кто услышит нас, будет услышан нами.

В повседневной деятельности клинического генетика возраждается персонализировання медицина. Прошли многие годы научных поисков клинических генетиков, уточняющих диагноз наследственной патологии, прежде чем появилась новая парадигма медицины. Признание ВООЗ дало возможность увидеть все формы наследственной патологии с позиций нарушенного взаимодействия всех состовляющих геномного здоровья (рис.1). Мы поставили перед собой цель изучить роль измененного генетического и эпигенетического статуса в развитии аутизма, разработать персонализированный подход к патологии, в которой как в зеркале отражается нарушенное взаимодействие и, исходя из этой позиции, выстроить алгоритм диагностики и схему патогенетического и симптоматического лечения. Настоящая лекция является первой в цикле лекций об аутизме. Последующие лекции будут представлены ведущими специалистами Украины по проблеме аутизма. С нашей точки зрения организация цикла в рамках уважаемого издания – адекватный путь для получения новых знаний и эффективной помощи семьям.

 

 

Аутизм – гетерогенный синдром, который характеризуется нарушениями в 3 центральных доменах (фр. Domaine- — область): 1. Социальное взаимодействие. 2. Речь. 3. Круг интерессов. Аутизм – наиболее тяжелый результат группы нарушений развития нервной системы, который относится к растройствам аутистического спектра (ASD). Частота распространенности ASD 37 на 10000. Преобладают мальчики, особенно в клинически тяжело выраженных случаях. Частота аутизма 13 на 10 000. Соотношение у мужчин и женщин 4:1 (при тяжелых формах 1:1). Частота синдрома Аспергера 2,6:10 000. Соотношение у мужчин и женщин 8:1. По мнению Amy Yasko (2010) основной характер современных знаний об ASD – их неопределенность. Необходимо много параллельных подходов для того, чтобы понять генетические факторы, которые лежат в основе ASD: 1. Исследование всего генома; 2. Ассоциативные исследования; 3. Выявление мутаций; 4. Расширение клинико-генетического обследования пробандов и их родственников. В настоящее время интенсивные молекулярные исследования показали, что аутизм может быть ассоциирован с мутациями в генах, несущих информацию о нейротрансмиттерах, белков, отвечающих за их транспорт, генов рецепторов постсинаптических клеток, белков, контролирующих межклеточные взаимодействия и миграцию нейронов во время развития мозга, а также принимающих участие в эпигенетической регуляции генной экспрессии. Существует несколько гипотез об этиологии аутизма (А). Среди них – 3 предположение об избытке нейронов, ведущем к увеличению числа локальных связей в ключевых участках мозга (Courchesne E. et al., 2007); о нарушении нейромиграции на ранних стадиях эмбриогенеза (Schmitz C. et al.,2008); о разбалансировке возбудительно-тормозных сетей (Persico A.M., et al., 2006); о нарушении формирования синапсов и дендритных шипиков при взаимодействии с регуляторной системой клеточной адгезии (нейрексины – нейролигины) или из-за сбоя в регулировке синтеза синаптических белков, которая сама по себе может сочетаться с эпилепсией (Süthof T.C., 2008; Kellecher R.G. et al.; 2008, Tuhman R. et al., 2008). Как вариант гипотез о происхождении А рассматривается и нарушение имунной активности в критических периодах онтогенеза (Аshwood P. et al., 2006); повышенный уровень серотонина (Penn H.E., 2006); изменения уровней гармонов роста (Hughes I.R., 2008); возможная вовлеченность метаболических нарушений (Manzi B. et al., 2008, Гречанина Ю.Б., 2012, 2013). Установлена генетическая основа аутизма. Об этом свидетельствует рост количества публикаций, подтверждающих, что мутации или структурные изменения в любом из нескольких генов, могут значительно увеличить риск заболевания. Полученны данные, которые свидетельствуют о том, что, если у ребенка установлен аутизм, то риск для семьи в 25 раз выше. У сибсов и родителей больного ребенка более вероятно, чем в контрольной группе, наблюдаются тонкие когнитивные поведенческие особенности, которые подобны тем, что наблюдаются у пробандов. Стало общепризнанным, что такое генетическое явление как однородительская дисомия (у пациентов отмечено наследование обеих гомологичных хромосом от одного и того же родителя) как и измененные ДНК – модификации (эпигенетические мутации, которые могут изменять метилирование ДНК), является молекулярной основой целого ряда неврологических нарушений, в том числе и аутизма. При этом и эпигенетические и генетические мутации могут приводить к одному и тому же фенотипу. По мнению H.Y. Zoghbi et A.L. Beaudet (2010) это происходить потому, что генетические мутации нарушают функцию гена, неправильно регулируемую в тех случаях, когда на данный локус влияют эпигенетические дефекты. Независимые исследования близнецов показывают конкордантность для монозиготных близнецов 70-90 %, для дизиготных близнецов - от 0 до 10%. Многочисленные молекулярные исследования генов, проведенные у пациентов с аутизмом, показывают, что ни одного молекурярное объяснение еще не достаточно для понимания этиологии аутизма. Многие исследователи указывают на системный характер нарушений в развитии ASD. Предполагается, что различные молекулярные события существуют на уровне систем. Различное влияние материнской и отцовской 15q11 при ASD является важным подтверждением цитогенетических нарушений.

Мутации и SNP Генные мутации – изменения затрагивающие последовательность одного гена. Мутации отличаются по размеру – они могут затрагивать от одной пары оснований до больших сегментов хромосом. Однонуклеотидные полиморфизмы это небольшие генетические изменения или варианты, которые могут возникать в последовательности ДНК. Генетический код обозначается 4-мя «буквами» (А, Ц, Г, Т), и SNP вариант происходит вследствие замены одного нуклеотида на другой. Наличие мутаций в генах, которые кодируют ферменты, оказывает влияние на степень их активности. При этом гомозиготные мутации затрагивают обе копии гена, гетерозиготные мутации - только одну из копий гена. Каждый из нас имеет две копии каждого гена, полученного от каждого из родителей. Некоторые мутации повышают активность ферментов (такие как CBS), в то время как другие могут снижать активность (такие как MTHFR 677, 1298, СОМТ). Amy Yasko, 2010 систематизировала функции SNP, участвующих в фолатном цикле.

 

Полиморфный вариант гена COMT V158M, H62H, 61 Основной функцией этого гена является участие в расщеплении дофамина. Дофамин – это нейротрансмиттер, принимающий участие в формировании поведенческих реакций и внимания. Дофамин способствует появлению приятных ощущений, влияет на процессы мотивации и обучения. Дофамин вырабатывается во время позитивного мышления. COMT, подвергаясь расщеплению, приводит к образованию другого нейротрансмиттера – норэпинефрина. COMT также вовлекается в соответствующие преобразования эстрогенов в организме. Активность COMT часто ассоциируют с чувствительностью к боли. Гомозиготы COMT могут быть более чувствительны к боли.

 

Полиморфный вариант гена VDR/Taq and VDR/Fok (витамин D рецептор). Панель содержит часть рецепторов витамина D, Taq а также Фок сайтов. В то время как изменение Фок было связано с регуляцией сахара в крови, изменения Taq может повлиять на уровень дофамина. По этой причине важно исследовать композицию COMT и VDR / Taq и делать выводы на основе совокупности результатов этих двух участков.

 

Полиморфный вариант гена ACAT 102 (ацетил коэнзим A ацетилтрансфераза): АСАТ играет роль в липидном обмене, способствует предотвращению накопления избыточного холестерина в определенных частях клетки в организме. АСАТ также участвует в образовании энергии в организме, способствует распаду белков, жиров и углеводов из пищи, полученная энергия, будет использоваться в жизнедеятельности. Отсутствие АСАТ также может привести к истощению В12, который необходим в цикле метилирования. Полиморфный вариант гена ACE (ангиотензин конвертирующий энзим АСЕ): Различные факторы, в том числе и питание, могут влиять на активность гена ACE, изменения которого могут привести к повышенному артериальному давлению. Повышенная активность ACE может быть связана с повышенной тревожностью, снижением памяти и процесса обучения, привести к выведению минералов в организме из-за снижения экскреции натрия в моче и повышенного выведения калия. В ситуации хронического стресса может привести к дополнительным накоплениям натрия и увеличению экскреции калия, которое происходит, если почки функционируют должным образом. В том случае если, функция почек нарушена, это может привести к удержанию калия в организме.

 

Полиморфный вариант гена MTHFR A1298C, C677T, 3 (метилентетрагидрофолатредуктаза): Продукт гена MTHFR находится на критической точке в цикле метилирования. Участвует в нормализации уровня гомоцистеина. Некоторые мутации в гене MTHFR ассоциированы с риском сердечно-сосудистых заболеваний, рака, могут играть роль в уровне нейромедиаторов серотонина и дофамина, а общее число сочетаний с различной патологией человека превышает 600 наименований нозологических единиц заболеваний. Полиморфный вариант гена MTR A2756G/MTRR A66G, H595Y, K350A, R415T, S257T, 11 (метионинсинтеза/ метионинсинтаза редуктаза): Эти два продукта гена работают вместе, и участвуют в превращении гомоцистеина в метионин. Повышенные уровни гомоцистеина являются факторами риска при ряде патологий, включая болезни сердца, Альцгеймера и еще 156 нозологических единиц. Как и в случае с COMT и VDR / Taq, MTR и MTRR следует изучать в паре друг с другом. Мутации в MTR могут увеличивать активность продукта этого гена так, что это приводит к большей потребляемости B12 в качестве фермента. С другой стороны, последние публикации показывают, что A66G мутации в MTRR снижает активность фермента. Независимо от того, какая теория правильна, нарушение цикла B12 или активности функции метилирования в этой точке, в итоге во всех случаях используют B12 в качестве кофактора. Полиморфный вариант гена BHMT 1,2,4,8 (бетаин гомоцистеин метилтрансфераза): Продукт этого гена занимает центральное место в коротком пути метилирования, осуществляет реметилирование гомоцистеина в метионин. Деятельность продукта этого гена может влиять на возникновение стресса, на уровень кортизола и норэпинефрина. Полиморфный вариант гена AHCY 1,2,19 (S аденозилгомоцистеин гидролаза): Различные мутации в AHCY могут влиять на уровни гомоцистеина, а также аммиака в организме. Полиморфный вариант гена CBS C699T, A360A, N212N (цистатионинбетта-синтаза): Фермент CBS в основном действует как шлюз между гомоцистеином и нижней частью пути транссульфатирования метионина, который генерирует аммиак в организме. Следует отметить, что конечные продукты, которые создаются в конце преобразования метионина, которые чрезвычайно важны для организма - это глутатион и таурин. Но есть и побочные продукты (избыточный аммиак и сульфиты), которые являются токсичными для организма. Полиморфный вариант гена SHMT C1420T (серин гидроксиметилтрансфераза): Продукт этого гена участвует в синтезе новой ДНК и в превращении гомоцистеина в метионин. Эти блоки, участвуя в синтезе новой ДНК влияют на способность регулировать продукт этого гена, а тем самым, влияют на процесс метилирования. Это вызывает накопление гомоцистеина и дисбаланс в других промежуточных соединениях в организме. Полиморфный вариант гена NOS D298E (оксид синтаза азота): NOS фермент играет важную роль в детоксикации аммиака в цикле мочевины. Лица, которые гомозигтны по NOS обладают ферментом со сниженной активностью. NOS мутации могут влиять на регуляцию CBS вплоть до увеличения аммиака, который генерируется CBS. Полиморфный вариант гена SUOX S370S (сульфит оксидаза): Продукт этого гена способствует детоксикации сульфитов в организме. Сульфиты генерируются как естественный побочный продукт цикла метилирования, а также поступают в организм с пищей. Сульфиты в виде консервантов на основе серы, используются для предотвращения или уменьшения обесцвечивания светлых фруктов и овощей, предотвращения появлению черных пятен на креветках и омарах, подавляют рост микроорганизмов в ферментированных пищевых продуктах (например, вино), и способны поддерживать активность некоторых лекарственных препаратов. Сульфиты могут также использоваться для отбеливания пищевого крахмала, предотвращения ржавчины и накипи в бойлерах, которые используются для приготовления паровой пищи, и даже в производстве целлофана для упаковки пищевых продуктов. Один из ста людей сульфит чувствительны, и около 5 % страдают от астмы. Человек может столкнуться с проблемой сульфит чувствительности в любой момент жизни. Ученые не указывает точно наименьшей концентрации сульфитов необходимых, чтобы вызвать реакцию. Затрудненное дыхание является наиболее распространенным симптомом. Сульфиты выделяют газообразный диоксид серы, который может вызвать раздражение в легких, и вызвать тяжелый приступ астмы для тех, кто страдает от астмы. Сульфиты могут вызывать чувство стеснения в груди, тошноты, крапивницы и в редких случаях более тяжелых аллергических реакций. Мутации в SUOX может быть фактором риска развития некоторых видов рака, включая лейкемию. Таким образом, обзор функциональной характеристики продуктов полиморфных вариантов генов ферментов фолатного цикла, показывает причину клинического полиморфизма аутизма вне зависимости от того, какие генотипы свойственны тому или иному пациенту. Это означает, что клинический полиморфизм ASD, с которым мы встречаемся у каждого больного имеет генетическое происхождение, заложенное многообразие однонуклеотидных полиморфизмов. Этот факт подчеркивает важность абсолютно персонализированного и системного похода как к диагностике, так и в лечении и реабилитации больных с ASD. Эпигенетика нашла свое яркое выражение в развитии и течении аутизма. Поэтому ее специальное рассмотрение является чрезвычайно важным для понимания сущности самой патологии.

 

 

Эпигенетика (επί-над) – раздел медико-биологической науки, изучающий закономерности изменений экспрессии генов или фенотипа клетки, вызванных механизмами, не связанными с изменением последовательности ДНК. Эпигенетика характеризирует процесс взаимодействия организма со средой при формировании фенотипа (К. Уодингтон, 1947). Установлены факторы (триггеры), приводящие к запуску нарушенного эпигенеза: неадекватное питание, инфекция, курение, стресс, травма, операция, алкоголь. Для запуска нарушенного эпигенеза также важно наличие генов предрасположенности (медиаторы). Главной эпигенетической меткой и ключевой реакцией эпигенеза является метилирование. Криштоф Бокк обобщил научные факты о том, как осуществляется эпигенетическая регуляция и как она влияет на болезни человека. Kouzarides T. считает, что такие эпигенетические механизмы, как метилирование ДНК и гистоновые модификации (ацетилирование), регулируют экспрессию генов путем модулирования упаковки ДНК внутри ядра клетки. Такие внешнесредовые факторы как характер питания и стрессовые влияния способны вызвать изменения эпигенетического статуса (Yeijmans B.T. et al., 2007). Эти обстоятельства закрепили мнение многих ученых о том, что эпигеном человека можно рассматривать как биохимическую запись соответствующих жизненных событий, накопленных изменений на протяжении жизни. Эффектами эпигенетики являются: геномный импринтинг (и его нарушения), дифференцирование клеток, трансгенеративные эпигенетические эффекты, мутационный процесс, новообразования, старение организма, консервативность генетической информации. Механизмами эпигенетики являються: метилирование ДНК, ремоделирование хроматина, РНК-опосредованные модификации, прионизация белков, инактивация Х-хромосомы. Установлено, что многие эпигенетические изменения могут не сопровождаться фенотипическими изменениями, в то же время некоторые из них, вызванные действием внешнесредовых факторов, модулируют генную активность (экспрессию) (Herst M, Marra M.A.,2009; Feinberg A.P., 2007; Bijornson H.T., 2004). Поэтому нарушенный эпигенетический статус может быть связан с целым рядом болезней (напр.: ревматоидный артрит, СКВ и т.д.). Показано, что невральная активность в головном мозге регулируется эпигенетически, а потенциальная релевантность эпигенетических изменений при шизофрении, биполярных нарушениях и алкоголизме позволяет по-иному посмотреть на проблемы (Esteller M., 2007; Jones P.H, Baylin S.B., 2007; Feinberg A.P. et al. 2006).

 

Сопоставляя имеющиеся характристики аутизма с классификацией С.А.Назаренко, мы высказали предположение о том, что аутизм может быть отнесен к эпигенетическим болезням с нарушением эпигенетического статуса всего генома (глобальный эффект). Доказательность нашего предположения хорошо иллюстрирует синдром Ретта. Для доказательства выдвинутой нами гипотезы рассмотрим механизм метилирования при синдроме Ретта (RTT) (МІМ и ОМІМ, 312750). Его происхождение остается недостаточно выясненным. К настоящему времени большинство исследователей предполагают, что RTT — не нейродегенеративное прогрессирующее мозговое поражение, а скорее генетическое нарушение развития мозга, и связывают данный синдром с нарушениями в Х-хромосоме. Среди других возможных механизмов наследования обсуждается также митохондриальная модель, предложенная в 1989 году Eeg-Olofsson O. и соавторами на основании найденных ими структурных изменений митохондрий и метаболических аномалий, указывающих на митохондриальную дисфункцию 18 (примерно у 50% девочек с синдромом Ретта обнаруживается умеренное повышение молочной и пировиноградной кислот в крови или ликворе). Частота RTT составляет 1 на 10 000 – 15 000 детей женского пола, а в отдельных регионах — 1 на 3000. Географическое распространение RTT неравномерно. Отмечено скопление больных в определенных небольших сельских районах «Ретт-ареалы», что может быть связано с существующими популяционными изолятами. Такая концентрация заболевания наблюдается в Норвегии, Италии, Албании и Венгрии. До 1990 г. считалось, что RTT поражает только девочек. В последние годы появились единичные публикации, в которых представлено описание лиц мужского пола с RTT. Патогенетические механизмы при RTT также остаются недостаточно изученными. В 95% случаев к заболеванию приводят мутации в гене MеCP2 (Methyl-CpG binding protein 2), который находится на длинном плече X-хромосомы Xq28 и участвует в регуляции транскрипции. В настоящее время известны 8 патогенных рекуррентных мутаций гена МеСР2 (R160W, R133C, T158M, R168X, R255X, R270X, R294X, R306C), приводящими к RTT. Атипичная форма RTT (5%), характеризующаяся инфантильными спазмами и ранним началом судорог, возникает при мутации CDKL5 в гене Xq22 [59]. У мальчиков с мутацией MеCP2 отмечается неонатальная энцефалопатия, приводящая к смерти вскоре после рождения. Фенотипические мальчики с клиническими проявлениями RTT имеют кариотип 46, ХХ или 46, ХХУ и мутацию гена MеCP2. У мальчиков с RTT выявляется соматический мозаицизм: часть клеток с нормальным геном и часть – с мутированным. Следует отметить, что мутации гена МеСР2 у них приводят не только к классической или атипичным формам RTT, но также к врожденной энцефалопатии и умственной отсталости в сочетании с различными неврологическими отклонениями. Изучение влияния различных мутаций гена МеСР2 на фенотипические проявления болезни у мальчиков представляется информативным при изучении зависимости течения болезни от типа и положения мутации, поскольку это позволяет исключить влияние нормального аллеля гена МеСР2. У девочек с RTT тяжесть проявлений зависит от типа и расположения мутации MеCP2 и степени инактивации X-хромосомы. Если большинство клеток мозга экспрессируют X-хромосому с нормальным аллелем MеCP2, то RTT проявляется в легкой степени. Если же в большинстве нейронов активирована Xхромосома с мутантным MеCP2 аллелем, то RTT протекает очень тяжело, как и в случаях с мальчиками. Однако, генетическая природа RTT у девочек без мутации в гене МеСР2 остается неизвестной. При нейроморфологическом исследовании выявлено наличие низкого числа дендритных шипиков и нарушение структуры дендритного ветвления нейронов коры и базальных ганглиев. Полученные данные послужили основанием для появления гипотезы «прерванного развития мозга». С помощью позитронноэмиссионной томографии обнаружены снижение плотности глутаматных рецепторов в базальных ганглиях, дофаминергических нейронов в хвостатом ядре, гипофункция холинергической системы, ослабление мозгового кровотока.

 

Известно, что эпигенетические факторы, в частности, неравная инактивация хромосомы X могут оказывать модифицирующее влияние на действие белка МеСР2 при RTT. Ряд исследований показали возможность влияния неравной Хинактивации на клинические особенности RTT . Уровень метилирования ДНК является фактором, определяющим структуру гетерохроматиновых локусов хромосом на уровне компактизации хроматина. Деметилирование ДНК вызывает резкие изменения в макромолекулярной организации хроматина в составе хромоцентров. Причины, по которым изменение уровня метилирования приводит к декомпактизации хроматина на макромолекулярном уровне, остаются неизвестными. Метильные группы на остатках цитозина являются сайтами, присоединяющими MeCP2. Распознавание метилированной ДНК осуществляется благодаря присоединению метил- СpGсвязывающих белков и, в частности, MeCP2 (Methyl-CpG binding protein 2), которые затем привлекают другие белки корепрессорного комплекса, приводя к подавлению транскрипции. MeCP2 достаточно единственного метилированного СpG динуклеотида для связывания и активного подавления транскрипции. Если предположить, что дефицит SAM, вызванный мутациями в генах ферментов фолатного цикла повлечет за собой резкое снижение метильных групп, и как следствие, снижение метилирования, то в конечном итоге скажется на нарушении распознавания метилированной ДНК и потере способности гетерохроматина к компактизации до уровня хромоцентра. Таким образом, не происходит подавления транскрипции мутантного гена, что приводит к развитию RTT. Поскольку синдром Ретта относится к эпигенетическим болезням и заболеваниям с аутистическим расстройствам, мы склонны считать, что эта модель подкрепляет предположения о вовлечении эпигенетических нарушений в формирование аутизма.

 

Метионин – предшественник цистеина, отдающим ему серу. Биологическая функция метионина характеризуется: метионин - незаменимая аминокислота, является компонентом аминоацил тРНК биосинтазы, метаболизма глицина, серина и трианина, гистидинового обмена, метионинового метаболизма, селеноаминокислотного метаболизма, тирозинового метаболизма. Ферменты метаболизма метионина представлены: метионин синтазой, тирозин аминотрансферазой,S-аденозилметионин синтетазой изоформой 2 типа, арсенит метилтрансферазой, индометиламин N-метилтрансферазой, Sаденозилметионин синтетазой изоформой 1 типа, бетаин-гомоцистеин Sметилтрансферазой 1, метионил-tРНК синтетазой, цитоплазматической, метионин аденозилтрансферазой 2 субчастицей бета. Установлено, что нарушение процессов реметилирования (образования метионина из гомоцистеина), происходящее из-за дефицита ферментов MTHFR и MTRR приводит к развитию ряда патологических состояний. В зависимости от частоты отдельные генотипы могут составлять основание для возникновения распространенной патологии, другие могут быть факторами развития редких (орфанных) болезней.

 

Вывод Таким образом, представленные данные позволяют предположить, почему при аутизме в процесс вовлекаются многие органы и системы, почему нет единой молекулярной находки, которая бы позволила называться мутацией, приводящей к возникновению аутизма. ASD можно отнести к состояниям, которые развиваются вследствие проявления дезадаптации, когда геномное здоровье как многокомпонентное составляющее, нарушается и в основе этого нарушения лежит дисгармония между генетической информацией и внешней средой.

 

Е.Я. Гречанина

директор Украинского института клинической генетики ХНМУ, генеральный директор Харьковского специализированного медико-генетического центра, заведующая кафедрой медицинской генетики ХНМУ, член-корреспондент НАМН Украины, доктор медицинских наук, профессор.