Нарушение обмена аминокислот при аутизме

Нарушение обмена аминокислот при аутизме

Незаменимые: валин, изолейцин, лейцин, треонин, м етионин, лизин, фенилаланин, триптофан, аргинин, гистидин. y Заменимые: глицин, аланин, пролин, серин, цисте ‐ ин, аспарагиновая кислота, аспарагин, глутаминовая кислота, глутамин, тирозин. y В ХСМГЦ проанализированы результаты исследования уровня аминокислот сыворотки крови 121 пациента, которые направлены в ХСМГЦ в связи с аутизмом (2012 – 2013 гг.).

Таким образом, наиболее часто выявлено снижение уровня валина, лейцина, изолейцина, глутамина, аланина, лизина и треонина; повышение уровня метионина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и таурина. y Повышение уровня аминокислот в крови не всегда свидетельствует об их повышении в головном мозге. Только в отношении глутами‐ новой и аспарагиновой аминокислот (возбуж‐ дающие аминокислоты) доказано, что их повыше‐ ние в крови является следствием их переизбытка в ЦНС.

Нарушение обмена серосодержащих аминокислот (метионин, цистеин) и их производных (гомоцистеин, цистин, таурин) y В настоящее время метаболизм фолатов и метионина признан основой метаболизма клетки (Е.Я. Гречанина и соавт., 2009; Г.Р. Акопян, 2012). y Метионин и гомоцистеин играют основную роль в цитозольном переносе метильных групп. Этот перенос является основой функционирования многих метабо‐ лических путей, в т. ч. синтеза креатина, холина и адре‐ налина, а также метилирования ДНК. Вот почему изуче‐ ние уровня креатина и холина в мозге с помощью спектроскопии является чрезвычайно важным для диагностики всех нарушений и клинических признаков при подозрении на нарушения обмена метионина.

Гомоцистеин (продукт обмена метионина) обла‐ дает выраженным токсическим действием, меха‐ низм которого определяется несколькими биохи‐ мическими каналами и связан с нарушением эндотелиальной функции. Повышение уровня гомоцистеина в крови имеет выраженный атеро‐ генный и тромбофилический эффект, влияет на психо‐речевое развитие, социализацию. y Причинами нарушения фолатно‐метионинового цикла является полиморфизм генов, кодирующих ключевые ферменты цикла, а также дефицит пиридоксина и фолатов, являющихся кофакто‐ рами этих ферментов.

В 2012 г. для Vademecum Metabolicum (Georg F. Hoffmann, Johannes Zschocke) была разработана новая классификация нарушения обмена серосодержащих аминокислот, участвующих в функционировании фолатно‐метионинового цикла: y Изолированная гиперметионинемия (дефицит метионинаденозилтрансферазы); y Недостаточность S‐аденозилгомоцистеин‐ гидролазы (повышен уровень метионина, S‐ адеметионина и S‐аденозилгомоцистеина); y Недостаточность метионинсинтазы – болезнь сblG (повышен уровень метионина и гомоцистеина, мегалобластная анемия, в моче – высокий уровень метилмалоновой кислоты); y Лёгкая гипергомоцистеинемия (дефицит фермента метилентетрагидрофолатредуктазы); y Классическая гомоцистинурия (дефицит цистатионин‐β‐синтазы); y Недостаточность сульфитоксидазы и недостаточ‐ ность кофактора молибдена (снижен уровень гомоцистеина и цистина; повышен уровень таурина); y Цистатионинурия (недостаточность цистатионин‐γ‐ лиазы). y Образование таурина в организме происходит ферментативным окислением сульфгидрольной (‐SH) группы и вследствие декарбоксилирования аминокислоты цистеина. Основными источни‐ ками для образования таурина (как и карнитина) служат серосодержащие аминокислоты, например, цистеин и метионин. Коферментом в биосинтезе таурина служит пиридоксин. Нарушение обмена нейромедиаторных аминокислот (глутаминовая и аспарагиновая кислоты, аланин, глицин, таурин, ГАМК) y Различают три группы нейромедиаторов‐ аминокислот: y 1. возбуждающие (глутаминовая и аспарагиновая аминокислоты); y 2. тормозящие (γ‐аминомасляная кислота, ß‐ аланин, таурин, глицин); y 3. нейтральные (лизин). y Изменение соотношения между ними приводит к возникновению многочисленных заболеваний, как нейродегенеративных, так и психических. y В головном мозге глутаминовая кислота и её амид глутамин (примерно в равных долях) обна‐ руживаются в весьма значительной концентрации — порядка 300 мг%. Действует глутаминовая кислота так же, как и другие возбуждающие меди‐ аторы (аспарагиновая кислота): связывается с белковыми рецепторами в мембране принимаю‐ щего нейрона, при этом в ней открываются кана‐ лы, избирательно пропускающие ионы натрия. В результате уровень поляризации мембраны сни‐ жается и её чувствительность к возбуждающим влияниям возрастает. y Кроме того, при аутизме (и при различных неврологических заболеваниях) глутамат может накапливаться снаружи клетки. Этот процесс приводит к поступлению большого количества ионов кальция в клетку, что в свою очередь вызывает повреждение и даже гибель клетки — что получило название эксайтотоксичности.

Существует несколько теорий о роли глутаматной гипотезы в развитии аутизма: y глутаматные рецепторы сосредоточены в областях головного мозга, в которых обнаружены нейропато‐ логические изменения при аутизме (мозжечок, гиппокамп); y глутамат играет критическую роль в развитии нерв‐ ной системы (участвует в регуляции цитоархитекту‐ ры, роста нейрональных отростков, в синаптогенезе); y глутаматные рецепторы участвуют в долговремен‐ ной потенциации — физиологическом процессе, лежащем в основе обучения и памяти; y глутамат играет роль в формировании эмоционального поведения, нарушение глутаматной нейромедиаторной системы может быть причиной когнитивного дефицита при аутизме; y симптомы, вызываемые у психически здоровых людей при приеме препаратов, действующих на глутаматные рецепторы и снижающих глутаматзависимую передачу нервных импульсов (кетамина и фенциклидина), сходны с некоторыми симптомами аутизма и шизофре‐ нии (искаженное восприятие боли, повышенный интерес к деталям, продуктивные психопатологические симптомы)(Бокша И.С., 2004); y обнаружена высокая степень связи аутизма с поли‐ морфизмом одиночных нуклеотидов в гене SLС25А12, кодирующем митохондриальный аспартат/глутаматный переносчик (Ramos N., Reichert J.G., Smith C., 2004). y Аминокислота аланин является важнейшим коорди‐ натором фонда возбуждающих и тормозных нейро‐ медиаторов. Находясь в составе дипептидов (анзерин, карнозин) – экстрактивных веществ мышечной ткани, аланин освобождается в процессе физической деятельности и поступает в головной мозг, где в результате взаимодействия со специ‐ фическим рецептором на поверхности астроцита блокирует захват ГАМК глиальными клетками и увеличивает поглощение глутамата. Таким образом пополняется фонд тормозного нейромедиатора в нейроцитах и снижается уровень глутамата (у детей с аутизмом часто выявляется сни‐жение уровня алани‐на, что сочетается с высоким уровнем глутаминовой кислоты). Аминокислоты с разветвлённой цепью (валин , лейцин , изолейцин ) y Проведены исследования (Novarino, G. et al., 2012), свидетельствующие о роли дефицита аминокислот с разветвлённой цепью в развитии аутизма. Была выявлена мутация в гене BCKD (дегидрогеназа α ‐ кетокислот с разветвлённой цепью). Благодаря этому ферменту в организме поддерживается нор ‐ мальный уровень трех аминокислот с разветвленной цепью – валина, лейцина и изолейцина ‐ необхо ‐димых для синтеза ряда белков и других биоло ‐гически важных компонентов. y Тестирование показало, что у всех исследуемых детей после еды в крови очень низкий уровень аминокислот с разветвленной цепью. y Кроме того, лейцин способен снижать уровень глутаминовой кислоты. Механизм действия заключается в активации фермента глутаматдегидрогеназы, дезаминирующего глутамат до α‐кетоглутаровой кислоты – одного из компонентов цикла трикарбоновых кислот.

Лечение

Основные направления: y коррекция питания; y кофакторная терапия (витамины, микро‐ и макроэлементы). Лечение строго индивидуализировано, прово‐ дится под контролем биохимического анализа крови и мочи. Особенности всасывания аминокислот в ЖКТ (по дан‐ным Чёрной В. Н., Хомяковой О. В., Коваль С. Я., 2006)

Лечение аминоацидопатий Тирозин ‐ повышение: специальные смеси без фенилаланина и тирозина, витамин В6; ‐снижение: тирозин, ниацин, витамин С; Метионин ‐ повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием метионина, витамин В6, магний; ‐ снижение: метионин; Цистеин ‐ повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием цистеина, рибофлавин; ‐ снижение: обогащение рациона продуктами с высоким содержанием цистеина;

Аспарагиновая кислота ‐ повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием аспарагиновой кислоты, витамин В6, цинк, магний; ‐ снижение: когитум, панангин, аспаркам; Глутаминовая кислота ‐ повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием глутаминовой кислоты, витамин В6, β‐аланин, лейцин, ниацин; ‐ снижение: глутаминовая кислота; Глутамин ‐ повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием глутамина, витамин В6; ‐ снижение: глутаргин, глутамин; Аспарагин ‐ повышение: ограничение продуктов с высоким содержание аспарагина; ‐ снижение: магний;

Аланин ‐ повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием аланина, витамин В6; ‐ снижение: β‐аланин, пантотеновая кислота; Лейцин ‐ повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием лейцина, лечебные продукты с низким содержанием валина, лейцина и изолейцина, витамин В6; ‐снижение: лейцин, ВСАА, лизин; Изолейцин ‐ повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием изолейцина, лечебные продукты с низким содержанием валина, лейцина и изолейцина, витамин В6; ‐ снижение: ВСАА;

Серин ‐ повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием серина, глицина и треонина (источники серина); ‐ снижение: витамин В3, В6, фолиевая кислота, магний; Таурин ‐ повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием таурина, метионина и цистеина, витамин Е, С, коэнзим Q10; ‐снижение: витамин В6, таурин; Треонин ‐ повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием треонина, витамин В6, цинк, при сопутствующем дефиците метионина – метионин (стимулирует всасывание треонина); ‐ снижение: витамин В3, В6, магний, лизин; Пролин ‐ повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием пролина, глутаминовой кислоты и орнитина; ‐ снижение: пролин;

Гистидин ‐повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием гистидина; ‐ снижение: фолиевая кислота; Аргинин ‐ повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием аргинина, лизин (ингибирование всасывания аргинина); ‐ снижение: аргинин; Валин ‐ повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием валина, лечебные продукты с низким содержанием валина, лейцина и изолейцина, витамин В6; ‐ снижение: ВСАА; Глицин ‐ повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием глицина, витамин В6, В2, В5; ‐ снижение: глицин, бетаин; Лизин ‐ повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием лизина, витамин В6, С, ниацин; ‐ снижение: лизин, лейцин, L‐карнитин; Триптофан ‐ повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием триптофана, витамин В6, ниацин; ‐ снижение: триптофан, обогащение рациона углеводами; Орнитин ‐ повышение: ограничение продуктов с высоким содержанием орнитина, витамин В6, магний; ‐ снижение: аргинин; Фенилаланин ‐ повышение: низкобелковая диета, лечебные смеси без фенилаланина и тирозина;

Выводы